草甘膦的崛起以及廣泛使用了40多年仍經久不衰，在農藥領域堪稱神話。然而，它畢竟不年輕了，必須面對這樣的困境——抗藥性。要知道，單一作用機制除草劑的大量連續(xù)使用，一般3～5年就容易使雜草產生抗藥性。
草甘膦從誕生之初就不是見佛殺佛的除草劑，相當一部分雜草對它具有天然耐性，如茴麻、水莧、蔾、竹節(jié)花、白酒草、鐵荸薺、馬唐、番薯、地膚、蓼、佛羅里達馬蹄蓮、費氏狗尾草、大果田菁、繁縷、龍葵。如果種植的作物伴生著這些雜草，放棄用草甘膦吧。
在40多年的發(fā)展過程中，更多的曾經在草甘膦面前不堪一擊的“嬌弱”雜草進化成功，讓草甘膦無可奈何。代表性雜草即通泉草、鴨跖草、黃鵪菜、馬齒莧、鼠曲草、鐵莧菜、田旋花、苣荬菜，等等，其共性在于對草甘膦非常不敏感，耐藥性強，單一使用草甘膦不能有效防除。我國分別于2006年、2010年報道了小飛蓬、牛筋草對草甘膦產生抗性，尤其是牛筋草已經在我國南方免耕種植區(qū)、種植園成為優(yōu)勢雜草和惡性雜草，其抗性蔓延日趨嚴重，成為難以解決的問題。
抗藥性問題是無可避免的，目前混配施用是一個不錯的對策。
與莖葉處理除草劑的混用。草甘膦對一些多年生草如苣荬菜、飛廉、問荊等的防效不理想。在生產上與苯氧羧酸類除草劑如2，4-滴等混用，不僅對小飛蓬等惡性雜草防治效果好，而且能提高對莎草、闊葉雜草的防治效果。
與土壤處理除草劑的混用。草甘膦的土壤活性較低，只能有效防除出土的雜草。而生產上的雜草一般是點片、陸續(xù)發(fā)生，不斷造成危害。針對這一個問題，可以將草甘膦與一些土壤處理活性高的除草劑混用。這樣“一殺一封”既能顯著延長除草劑的持效期，又可以節(jié)約重復施藥成本，減輕雜草危害。
